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Neuer Ansatz in der Krebstherapie mit innovativem Mechanismus zur Induktion von Ferroptose, Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)
München, 28. Juni 2023
Ein Team von Forschern unter der Leitung von Dr. Marcus Conrad von Helmholtz Munich
hat einen neuartigen Wirkstoff zur #Krebsbehandlung namens ICFSP 1 entdeckt, der die Empfindlichkeit von #Krebszellen für Ferroptose erhöht.
Ferroptose ist ein Prozess, bei dem es zu einer eisenabhängigen oxidativen Zerstörung von Zellmembranen kommt. Dem entgegen wirkt das Ferroptose Suppressorprotein 1 (FSP 1). Obwohl FSP 1 ein wirksames Ziel von Krebstherapien ist, fehlten bislang in vivo wirksame FSP 1 Inhibitoren, die das Enzym im Körper deaktivieren. Daher hat das Forscherteam die Effektivität von rund zehntausenden kleinen Molekülverbindungen evaluiert und ICFSP 1 als neuen wirksamen in vivo #Wirkstoff identifiziert. Zudem konnte der Wirkmechanismus von ICFSP 1 entschlüsselt werden, der eine Phasentrennung von FSP 1 auslöst – ähnlich wie bei der Trennung von #Öl und #Wasser – wodurch ICFSP 1 das Tumorwachstum im Körper stark hemmt und zu einer Kondensierung und Inaktivierung von FSP 1 im Tumorgewebe führt. Durch die Phasentrennung von FSP 1 und der Auslösung von Ferroptose wurde somit eine neue Art der Tumorbekämpfung aufgezeigt. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.Â
ICFSP 1 ist ein wirksamer FSP 1 Inhibitor im KörperÂ
Resistenzen gegen Chemotherapien und Metastasenbildung sind hoch relevante medizinische Probleme bei der Behandlung von Krebs. Entscheidend hier ist, dass während der Metastasierung oder einer Veränderung des Zellmetabolismus bestimmte bösartige Krebszellen eine inhärente Anfälligkeit für Ferroptose erlangen. Daher stellt das gezielte Auslösen von Ferroptose einen vielversprechenden Ansatz in der Krebstherapie dar. Bereits im Jahr 2019 hatte ein Team von Forschenden um Marcus Conrad, Direktor des Instituts für Metabolismus und Zelltod bei #Helmholtz #Munich, den ersten spezifischen FSP 1 Inhibitor identifiziert, auch bekannt als iFSP 1. »Allerdings ist diese Verbindung für die in vivo Anwendung nicht geeignet und zeigt bei hoher Konzentration unerwünschte Nebenwirkungen«, erklärte Conrad. Um für die Behandlung im #Körper anwendbare aktive #Ferroptose Induktoren mit einer Wirkung auf FSP 1 zu identifizieren, führte das Team ein #Screening von kleinen Molekülen in Zellen mit einer anschließenden DMPK (»Drug metabolism and pharmacokinetics«) Validierungsstudie durch. Dies führte zur Identifizierung von ICFSP 1 als neue Klasse von chemischen Verbindungen, die viele menschliche Krebszellen für Ferroptose empfindlich machen und das Tumorwachstum im Körper abschwächen können.
ICFSP 1 löst eine Phasentrennung von FSP 1 aus
Des Weiteren führten die Wissenschaftler:innen eine eingehende Untersuchung des zugrunde liegenden Wirkungsmechanismus von ICFSP 1 durch. Dabei konnten sie zeigen, dass ICFSP 1 die Enzymaktivität von FSP 1 nicht direkt hemmt, sondern eine subzelluläre Relokalisation von FSP 1 auslöst, die in einen spezifischen Prozess, der sogenannten Phasenseparation, involviert ist. Diese Ergebnisse stehen somit im Gegensatz zum Wirkungsmechanismus des ersten FSP 1 Inhibitors iFSP 1. Toshitaka Nakamura, Erstautor der Studie, erklärt weiter, dass »die durch ICFSP 1 induzierten FSP 1 Kondensate bestimmte strukturelle Komponenten und eine N terminale Myristoylierung erfordern«, wie anhand von rekombinanten FSP 1 Proteinen sowie verschiedenen Zelllinien und Tumorproben gezeigt wurde. Das heißt, dass die Kondensierung und Inaktivierung von FSP 1, die durch ICFSP 1 verursacht wird, bestimmte strukturelle Bestandteile im Protein erfordert, was durch Experimente mit künstlich hergestellten FSP 1 Proteinen nachgewiesen wurde.Â
Ferroptose und Phasentrennung in Zusammenhang zu bringen ist ein entscheidender Durchbruch
Die Ferroptoseforschung erfährt große Aufmerksamkeit in vielen Bereichen wie Krebs, bei neurodegenerativen Krankheiten und bei ischämiebedingten und reperfusionsbedingten Erkrankungen. Auch der Prozess der Phasentrennung, ein grundlegendes physikalisches Phänomen, spielt bei einer Vielzahl an Krankheiten eine Rolle. Die Ergebnisse dieser #Studie enthüllen zum 1. Mal eine Verknüpfung zwischen der Ferroptose und der Phasentrennung. »Unsere Studie wird als gutes Beispiel für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien für Krankheiten dienen, bei denen die Ferroptose und die Phasentrennung eine zentrale Rolle spielen«, gibt Conrad einen vielversprechenden Ausblick auf die Zukunft.
